免费所有！中国首个上市的新冠肺炎疫苗 你想知道的七个问题在这里
文章结构
1各种类型的新冠肺炎疫苗之间有什么区别？
为什么大部分国产疫苗在国外完成临床试验？
疫苗在国内上市后，建议谁率先接种？
病毒变异后会失效吗？大家都有必要打吗？
5新冠肺炎疫苗的保护期有多长？谁不能接种疫苗？
6.外国新冠肺炎疫苗进入中国的流程是怎样的？
7如果你在国内接种过疫苗，可以在国外接种吗？
万众翘首，一朝获批。
2020年12月31日，也就是最后一天，根据国务院联合防控机构发布的消息，国药集团中国生物新冠肺炎疫苗获得国家食品药品监督管理局批准有条件上市。
这是我国上市的第一款新冠疫苗。
从2020年下半年开始，国内外各机构开发的新冠肺炎疫苗陆续收到好消息。他们目前的进展如何，有何不同？
基于各方信息，我们梳理了两张表，让大家先看看。
国内新冠疫苗上市或研发进度
关于新冠肺炎疫苗的国内价格，在12月31日的新闻发布会上，国家卫健委副主任曾益新表示：“疫苗的基本属性仍然是公共产品，价格可能会根据使用规模而变化。但一个大前提是，肯定是为全民免费提供,这是一个大前提。”
国外新冠疫苗上市或研发进度
随着首支新冠肺炎疫苗的推出，谁应该接种疫苗？哪个好？各种疫苗各有什么优缺点？今天让我们马上说清楚。
首先，第一支疫苗上市了，谁应该先接种？
早在12月15日，我国就对部分重点人群进行了新冠肺炎疫苗接种，累计接种量已超过300万剂。疫苗有条件上市后，将全面有序地推进老年人、有基础疾病的高危人群接种，后续再开展其他普遍人群的接种。
之前推荐的重点人群主要有9类：
1.参与进口冷链食品口岸的一线海关检查人员
2、港口装卸、搬运、运输等相关人员
3.国际和国内运输员工
4.因商业和私人原因出国留学的学生
5.边境口岸工作人员面临更高的海外风险
6.医疗卫生人员
7、公安、武警、消防社区工作者
8、水电、供热、燃气相关人员
9.交通、后勤、养老、卫生、殡葬、通讯等相关人员
还没有发现影响疫苗效果的变异。
科学家们正在关注病毒变异的问题。作为一种RNA病毒，SARS-CoV-2的突变是意料之中的，关键是是否在S蛋白上发生突变。当突变积累到一定程度时，可能会降低目前疫苗的保护作用。
最近备受关注的英国突变SARS-CoV-2，在S蛋白上有一个突变位点，可能会使病毒更容易侵入细胞。但一般认为该突变仍在正常范围内，突变速度比流感病毒慢很多，对疫苗效果影响不大。
如果有一天疫苗效果真的受到影响，研制多价疫苗就可以解决这个问题。
所谓多价疫苗就是将同一病原体、不同病原类型或不同病原体(如DTP)带入疫苗中。现役疫苗很多，流脑4价多糖疫苗，肺炎13价结合疫苗，宫颈癌9价疫苗。
我们的策略是，先把单价疫苗做出来，如果需要做多价疫苗，在疫苗里做加法即可，难度不高。所以，大家也不必过于担心病毒变异。
疫苗成功的关键是防止病毒感染宿主细胞。
原则上，SARS-CoV-2的入侵机制已经明确：
正是其表面的S蛋白与人类细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，使病毒能够吸附到细胞上并侵入细胞。
人体对S蛋白的免疫反应产生的抗体可以与S蛋白结合，使病毒失去对人体细胞的吸收能力，可以预防感染。
(来源：《自然》杂志[16]，腾讯医学代码翻译)
虽然机理很清楚，但是如果没有S蛋白免疫保护率的证据，谁也不能确定。
在这种情况下，中国在年初制定了开发新冠肺炎疫苗的五条技术路线：
其中之一是传统的灭活疫苗途径，它包括病毒的所有类型的蛋白质成分；另外四种是基于S蛋白设计的(重组蛋白疫苗、流感病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗)[17]。
1. 灭活疫苗
安全性高，技术成熟，仅激发体液免疫，生产受场地限制
灭活疫苗，其主要有效成分为灭活病毒颗粒，含有所有病毒结构成分，接近或等于天然病毒颗粒，是最容易研制的疫苗。
(来源：《自然》杂志[20]，腾讯医学代码翻译)
灭活疫苗是一种传统疫苗技术，已使用120多年(1896年首次使用伤寒灭活疫苗)[18]，其安全性和有效性已得到充分验证。
目前儿童常用的灭活疫苗有脊髓灰质炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、手足口疫苗，全民常用的疫苗有狂犬疫苗(孕妇可接种)。
然而，灭活疫苗也有缺点：
一是病毒的感染过程无法模拟，对免疫系统的刺激较弱，通常只产生基于抗体的体液免疫；
二是要先培养活的病原体，再灭活制成疫苗，这就要求生产车间生物安全水平高，在一定程度上限制了产量。
就SARS-CoV-2而言，它含有四种结构蛋白(S、E、M和N蛋白)和更多其他蛋白[19]。
如果确认S蛋白是形成免疫的关键成分，灭活疫苗中还含有其他成分蛋白，则意味着在相同疫苗剂量下，灭活疫苗中S蛋白的比例低于其他类型疫苗，有效成分减少，可能不利于产生足够强度的免疫应答。
这样，在病毒培养和疫苗制备过程中，宿主蛋白或其他杂质成分很容易残留，不仅可能影响免疫效果，还会增加不良反应的可能性。
2. 重组蛋白疫苗
效果和安全性高，产能较高
重组蛋白疫苗技术相对成熟，很多产品已经上市。
这种疫苗的本质是通过基因工程改造有效抗原成分，在其他细胞中完成蛋白表达，然后分离目标蛋白，添加保护剂，最后包装成疫苗上市销售。
(来源：《自然》杂志[20]，腾讯医学代码翻译)
乙肝疫苗是重组蛋白疫苗的鼻祖，已经使用了30年，除此之外还有戊型肝炎疫苗、宫颈癌疫苗、带状疱疹疫苗。
重组蛋白疫苗的靶标非常精确，是病原体的关键蛋白成分，因此其效果和安全性很可能优于灭活疫苗。生产过程不会产生国内病原体，对生物安全要求不高。通过培养细胞产生病原体蛋白的效率很高，因此生产率高于灭活疫苗。
当然，重组疫苗也有缺点。由于表达宿主的限制，克隆的蛋白往往与天然蛋白不同，可能会影响免疫原性。后期需要提纯分离封装，还面临杂质的影响。
3. 病毒载体疫苗和核酸疫苗
产能最高，但不良反应明显更多，安全性有待观察
这两种技术都是将编码病毒S蛋白的基因转移到人体细胞中，让人体细胞自行产生S蛋白。
前者以无害病毒(如腺病毒)为载体，将S蛋白基因转入人体；后者是直接将S蛋白基因转入人体细胞。
(非复制型病毒载体疫苗也是腺病毒载体疫苗的主要研究类型。
来源：《自然》杂志[20]，腾讯医学代码整理翻译)
所以这两条技术路线的疫苗本质不是疫苗，而是“疫苗蓝图/图纸”。
把“疫苗图纸”送进人体真的很神奇，人体可以根据“图纸”生产疫苗。
(俄罗斯新冠肺炎疫苗腺病毒双载体技术
来源：人造卫星五号官方网站[14])
核酸疫苗分为mRNA疫苗和DNA疫苗，mRNA在人体内会降解，不用担心安全性。
(来源：《自然》杂志[20]，腾讯医学代码翻译)
DNA疫苗可能整合到人类基因中，安全性有待观察，所以进展缓慢。
蓝图/图纸容易获得，可以批量复制，所以这两种疫苗在R&D效率和生产效率上可能会碾压其他技术的疫苗，这是这两种技术最明显的优势，尤其是mRNA疫苗。
在用于新冠肺炎疫苗之前，基因疫苗只在不到2000人身上测试过[21]，从未投放市场，因此其安全性和有效性有待观察。
从新冠mRNA疫苗的角度来看，其有效性已得到认可，但其常见不良反应率在安全性方面明显高于灭活疫苗。
一般认为，mRNA疫苗可以刺激人体的抗体免疫和细胞免疫。
(来源：耶鲁大学免疫学家AKIKO IWASAKI[26]，腾讯医学代码翻译)
在刺激细胞免疫的过程中，人体会有明显的不适。细胞免疫也很复杂。如果过量，可能会影响抗体免疫的效果，甚至导致自身免疫性疾病(如面瘫、格林-巴利综合征)。
因此，基因疫苗需要在细胞免疫方面得到很好的控制。
细胞免疫就像警察，主要作用是“发现犯罪现场”，清除被病毒感染的细胞，以及更长久地维持免疫力；
抗体免疫则像警车，能将病毒控制起来，让病毒失去感染细胞的能力。
如果产生足够的抗体，病毒就不能感染新的细胞，被感染的细胞就会死亡，所以简单的抗体免疫也可以保护身体；
增加细胞免疫后，体内被感染的细胞会被更有效地清除，病毒也会被清除，健康也会更好地恢复。
人类临床试验分为三个阶段，第三阶段是验证疫苗在社会人群中的保护作用，因此第三阶段临床试验必须在疾病相对流行的地区进行。
参与试验的志愿者分为疫苗组和安慰剂组。如果疫苗组患者数量远低于安慰剂组，说明疫苗具有保护作用。
这就需要两组志愿者有更高的感染几率。但是国内疫情控制得很好，感染的机会太渺茫，只好出国做三期临床试验。
目前使用主动疫苗的经验是疫苗的安全性和有效性不分种族。所以新冠肺炎疫苗对外国人的检测结果可以外推至中国人。
但是，一般来说，应该做一个相对简单的“桥梁试验”来证实这一点，但这比进行三期临床试验要容易得多。
比如复星制药引进德国生物技术mRNA疫苗，已经授权在英国和美国进行紧急接种。目前，这种疫苗正在中国江苏疫苗临床试验基地接受960人的桥接试验[22]。
需要强调的是，急诊用户和临床试验人群不是同一人群，不能纳入临床试验数据。但在紧急使用时会有一些随访观察，可以了解疫苗的安全性和有效性，可以作为疫苗研发过程中的补充证据。
目前，疫苗保护效果维持的时间还无法确定。
根据全世界感染者再感染情况和早期疫苗临床试验志愿者的抗体随访调查，一般认为疫苗的保护作用至少会持续半年[24]。
如果以后保护力度下降，可以通过增加剂量来解决。个人认为，新冠肺炎疫苗不太可能像流感疫苗一样需要每年接种。
要在重点人群中实现群体免疫，接种率至少要达到70%。需要科学阐述疫苗的安全性，否则会成为疫苗接种的障碍。
疫苗与科学的陶丽娜博士发起的一项网络调查显示：
在参与调查的834人中，假设不愿意接种疫苗，最可能的原因是担心安全，占67%，然后不愿意承担费用(16%)，再次担心效果(9%)。
(来源：陶丽娜博士提供)
根据目前复星制药引进德国Biotech mRNA疫苗的经验，该疫苗已通过国外三期临床试验，并确认其有效性和安全性，同时也在国内进行了一期和二期临床试验，以确认其对国内人群的安全性和免疫效果(非保护作用)。
下一步可能需要也可能不需要三期临床试验。由于目前没有成功的上市案例，这取决于国家审批机关如何决策。
这个问题应该在不同的情况下讨论：
1. 接种一款疫苗后发生了过敏
这种情况需要换另一家公司的疫苗，建议换同类型疫苗(比如这次用的灭活疫苗，另外一种也要灭活)。
2. 单纯为了增进效果
以宫颈癌疫苗为例，一般认为二价疫苗对宫颈癌的保护率为65%~93%，而二价疫苗的保护率高于二价疫苗[25]。
接种二价疫苗后，也有人希望接种二价疫苗，进一步提高保护率。这个欲望不禁止，但一般认为没必要，安全性没问题，主要是性价比太低。
新冠肺炎灭活疫苗的保护率比基因疫苗低10个百分点左右(从上表数据计算，95%减86%)。接种灭活疫苗的人想再次接种mRNA是可以理解的。然而，新冠肺炎疫苗比宫颈癌疫苗更特殊。现实中，如果你告诉接种者你种了灭活疫苗，估计这一次就不允许你再接种mRNA疫苗了。
一般来说，灭活疫苗和基因疫苗是两种不同的免疫机制，因为它们的作用机制不同。
所以在没有足够数据支持的情况下，还是建议遵医嘱，否则可能会出现很多安全问题。
在2020年的最后一天，我们终于迎来中国第一支新冠疫苗上市的好消息。随着接种疫苗的人越来越多，我们面对病毒也有了更强大的底气。双节临近，大家出行时仍然要做好防护，相信我们终会胜利！
特约作者：陶黎纳|疫苗科学硕士，复旦大学公共卫生管理硕士
审稿专家：卢学新|中国疾病预防控制中心病毒疾病预防控制所助理研究员兼免疫学博士
参考文献
[1]央视新闻。中国market.https://mp.weixin.qq.com/s/89a9pvqq2rhbrcxebrefgq SARS-CoV-2疫苗
[2]https://jaman network.com/journals/JAMA/full article/2769612
[3]https://www . thel ancet.com/journals/laninf/article/PIIS 1473-3099(20)30831-8/full text
[4]https://www . thel ancet.com/journals/laninf/article/PIIS 1473-3099(20)30843-4/full text # sec1
[5]https://www . the ancet.com/journals/lancet/article/piis 0140-6736(20)31605-6/full text # supplimentary material
[6]https://www . Pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/Pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-新冠肺炎-疫苗
[7]https://www . biospace.com/article/comparison-新冠肺炎-疫苗-辉瑞-生物技术公司-现代-阿斯利康-牛津-j-and-j-russia-s-sputnik-v/
[8]https://www . nejm . org/doi/full/10.1056/nejmoa 2034577
[9]https://investors . modernax.com/news-releases/news-release-details/modernas-新冠肺炎-疫苗-候选-符合-其-主要-功效/
[10]https://www . FDA . gov/media/144434/download
[11]https://www . the ancet.com/journals/lancet/article/PIIS 0140-6736(20)32661-1/full text
12 www . https://。安塞。com/journals/lancet/article/piis 0140-6736(20)32661-1/全文#补充材料
[13]https://rdif . ru/Eng _ full news/6155/
[14]https://Sputnik疫苗.com/about-疫苗/
15 www . https://。苜蓿。com/en/新冠肺炎-程序/
[16]https://www . nature.com/articles/s 14577-020-0365-7
[17]http://数字纸。每天。请访问www . analog.com/http _ www . analog.com。kjrb。com/kjrb/html/2020-10/13/content _ 454888。html文件的后缀
[18](美)普洛特金， 《疫苗学(第5版)》 ,人民卫生出版社.2011
[19]https://www . nature.com/articles/s 14586-020-2286-9
[20]https://www . nature.com/articles/s 14586-020-2798-3
[21] 胡瞬，易有金，胡涛，等。信使核糖核酸疫苗的开发及临床研究进展[J]20 .中国生物工程杂志， 2019, 39(11): 105-112.
22 www . https://。蔡邑。com/news/100883539。超文本标记语言
23 www . http://。jksb。com。cn/html/news/hot/2020/1221/168258。超文本标记语言
24 www . http://。nhc。gov.cn/xwzb/web controller。做什么？titleSeq=11359gecstype=1
[25]王华庆，赵方辉，赵旳，等。子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识（简版)[J].中国病毒病杂志， 2019, 9(6): 401-418.
[26]https://app。生物渲染。com/bio render-templates/t-5f 178d 344 F5 fad 00 a 7792332
